还在毛泽东、周恩来动员茅盾担任文化部长时，茅盾已在为繁荣中国文化事业而操心了。茅盾当选中华全国文学工作者协会主席后，为创办《人民文学》给毛泽东主席写信，请求毛主席为《人民文学》题词和写刊头。9月23日，毛泽东回了一信，信中说：
雁冰兄：
示悉。写了一句话，作为题词，未知可用否？封面宜由兄写，或请沫若兄写，不宜要我写。
毛泽东
9月23日
题词写在另一笺宣纸上：
希望有更多的好作品出世
毛泽东
毛泽东的鼓励，茅盾自然更加兴奋。1949年10月1日下午3时，茅盾夫妇接到通知，出席天安门的开国大典。礼炮声、欢呼声，响彻天安门广场。
毛泽东那宏亮的“中华人民共和国中央人民政府成立了！”久久回荡在广场上空，欢声雷动。茅盾夫妇也沉浸在这喜悦之中，噙着泪花，这一天终于来到了！可以告慰早逝的女儿、女婿和胞弟了。
开国典礼后，茅盾被毛泽东主席任命为中华人民共和国第一任文化部长，经过一个多月的紧张筹备，新中国文化部于1949年11月2日召开了隆重的成立大会。
从此，茅盾开始他那长达15年的筚路蓝缕，殚精竭虑的文化部长生涯。
天下底定，新中国开创之初，国民党留下的一个千孔百疮的旧中国。许多工作已是到了百废待兴，百业待举的程度。文化工作方面也同样，茅盾和他的同事，都是夜以继日地工作。同时，开国之初那种热火朝天的干劲，也深深地感染着茅盾的夫人孔德沚，她见许多女同志都走上革命工作岗位，为新中国的社会主义建设大显身手，羡慕不已。一次，她见到周恩来总理，当面要求工作。周恩来听了以后，点点头，沉吟一会儿，认真地对她说：“好，我给您安排一个对您最重要也是最合适的工作——照顾好茅盾同志。他是我们国家的宝贵财富，今后要他为新中国描蓝图，为新中国作出新贡献。您要好好照顾他，这是党交给您的任务，这比您做任何工作都重要！”
在一旁的茅盾听了以后，谦虚地笑了一笑。孔德沚却认真地记住了总理交给的任务。从此，她再也没有向组织提出要求工作。牢记周总理的嘱托，新中国的部长夫人，依旧保持过去革命战争年代的作风，亲自上菜场买菜，她一边料理家务，一边带孙女、孙子，毫无怨言地过着平民生活，竭尽全力照顾茅盾，让茅盾全心身地投入新中国的文化建设大业中去。
但是，新中国的建设，尤其是文化建设，并非想象和凭热情能够做好的。
前进的路上，还有风风雨雨，还有霜和雪，有春天，也有寒冬。茅盾，作为一个大国的文化部长，总是兢兢业业地为构建这个共和国的文艺大厦，贡献自己的一切，甚至劳和怨，委屈和代人受过。
解放了，许多艺术家的积极性非常高涨。1950年元旦刚过，剧作家柯灵、导演黄佐临来拜访茅盾，他们打算把《腐蚀》改编成电影，想征求茅盾意见。
茅盾的小说改编成电影，30年代夏衍将《春蚕》改编后，还没有拍摄过，茅盾听了改编者柯灵的想法后，欣然同意了。
1950年6月25日，美国悍然发动侵朝战争，茅盾和一批文化界知名人士纷纷发表文章，谴责美国的侵略行为。10月25日，中国人民志愿军开赴朝鲜前线，抗击美帝。11月16日，茅盾和丁玲等145名文艺界人士联名发表《在京文艺工作者宣言》，号召全国文艺工作者积极动员起来，为抗美援朝、保家卫国而斗争。
这时，上半年柯灵来谈过的电影《腐蚀》已由香港文华公司拍成影片，在全国各地上映，观众踊跃，盛况空前。然而，刚刚热闹一阵子，忽又风闻这个影片禁映了。而且作为文化部长的作者茅盾，不知此事。柯灵去打听，答复是这个影片有问题，认为特务应该憎恨，而《腐蚀》这个特务女主角却让人同情。
当茅盾得知这情况后，却保持沉默，没有当场表态，他知道新中国的创建过程中，这种情况出现，恐怕是意料之中的，只是降在茅盾头上，有些意外，感到不公正。但他心里却有个尺码在衡量着社会是非标准。对这种莫名其妙的指责，茅盾自有准则，相信历史是公正的。所以，停映《腐蚀》事件发生两年后，1954年，人民文学出版社决定重印《腐蚀》时，出版社征求茅盾意见，是否需要修改，茅盾经过慎重考虑，决定“不作任何修改”。实际上，这是茅盾公开表明对《腐蚀》电影停映的态度。
《腐蚀》电影的停映，并未影响茅盾的工作热情，作为文化部长，国家利益、民族利益在茅盾心里天平上，总是放在第一的。1951年1月8日，茅盾欣然出席中央文学研究所大会并讲话，建立新中国第一个培养自己作家的摇篮。3月的北京，正是风的季节，茅盾刚刚出席“国营电影厂出品新片展览月”开幕典礼，以文化部长的身份主持会议并致开幕词，紧接着，又欣然担任开明版“新文学选集编辑委员会”的主编，为五四以后的文化积累，为新中国的文学事业建设提供一个惜鉴。
文化部的工作千头万绪，牵涉方方面面，这对办事向来一丝不苟的茅盾，真是忙得团团转。1950年上任伊始，茅盾以文化部长的身份，前往北京团城参观“虢季子白盘”特展，并向捐赠者刘肃曾颁发奖状。中国是个有五千年历史的文明古国，保护文物的任务十分繁重，茅盾十分注重祖国文物遗产的保护。1951年5、6月里，茅盾先是出面招待各国驻华使节参观在北京的敦煌文物展览，之后，又出席政务院文教委员会嘉奖敦煌文物研究所全体工作人员会议。为文物保护倾注了一腔热血。
在文化部内专门设立国家文物局，在好友郑振铎先生的主持下，取得斐然的成绩，防止文物流失，保护文物方面，作出不可磨灭的贡献。
作为文化部长，做好群众文化工作，茅盾也是不遗余力。中国一方面老百姓的文化素质不高，文盲半文盲的占大多数，尤其是农村，文化生活更是枯燥；另一方面，中共创立的解放区或根据地，对群众文化创造了许多好经验、好办法。因此，茅盾在新中国的文化工作中，把丰富群众的文化生活放在共和国文化部长的议事日程上，从其简略的“年谱”看，在百废待兴、百业待举的时候，群众文化工作始终没有放松。1949年11月2日文化部成立后第三天即ll月4日，茅盾就出席欢送出国文工团的宴会，并发表讲话。
1958年，作为一个63岁的老人，茅盾赴东北调查访问。在沈阳，茅盾出席青年业余作者大会，并作报告；他又深入哈尔滨工人中间，与工人文学小组进行座谈，在哈尔滨第一工具厂，茅盾为工人中的“萌芽”文学小组题词：
“前年萌芽，去年开花，今年结果，在党的阳光照射之下，在厂党委的辛勤培养之下，萌芽将在全厂广播种子。”东北调查回来，茅盾在文化部部务会议上作了《文化大普及中的提高问题》发言。1959年3月，茅盾写诗祝贺内蒙草原上的赛诗会。尽管这种做法实践行不通，违反艺术规律的，但在当时形势下，牧民中有此努力，茅盾仍然感到十分欣慰。对普及牧民的文化，还是有裨益的。1960年6月1日，中央及时召开了全国文教群英会，推动群众文化的普及工作，茅盾在群英会上作了《不断革命，争取文化艺术工作的持续跃进》的专题报告，继续为文化的普及工作鼓与呼，1959年1月，作家出版社将茅盾在建国后十年间写的评论、言论收集成一册，题书名为《鼓吹集》，茅盾在书的后记中，对书名作这样的解释：宣传党的文艺方针的小册子。在这个小册于里，可以看到茅盾为新中国文艺大厦建设的心血。
新中国的文化工作，和整个国家的政治生活是密不可分的。而且，许多政治运动往往从最为敏感的文艺界着手。因此，茅盾作为文化界的最高行政长官，往往要分心应付那些运动和人事，而不能专心致志地为繁荣文化而努力。但茅盾在变幻莫测的政治风云中，仍感受到了新中国的人民，在共产党坚强有力的领导下，意气风发地工作着，茅盾作为文化部长，也为人民百姓那种精神所感动，于是，在无法进行写作的情况下，他选择了培养青年作家的办法，甘当人梯。事后，事实证明，茅盾这一选择，是一种聪明的做法。
尽管刚解放时，茅盾为部队作家白刃的《战斗到明天》写了序而遭到不公正待遇。但他仍执着地为培养文学新人而不遗余力。
作为作家，作为文化部长，茅盾不时流露出作家本质，对一些青年作者寄来稿件，他总是认真阅读，并给予指导。1954年春天，一个叫聂继三的作者写了一篇小说《期望》，尽管这个小说不象小说，但茅盾还是看了，并具体地给作者写了一封信，指出这个稿子的毛病所在。1956年，茅盾在与作者孟繁瑶通信中，仔细地指出其作品的不足之处，又给怎样提高指点迷津，“学习写作没有秘诀。要多读多写。看来你是勤写的，但还应当多读各种的文艺名著，读完一篇或一本后，要自己问自己：好在哪里？要分析它的结构和人物描写等等。”
在指导青年作者写作过程中，茅盾努力摒弃概念化的东西，努力按照艺术规律去指点，1956年6月茅盾收到一个叫刘或的作者来信，信中对茅盾说，他打算以合作化初期为背景写小说，问是否过时。茅盾在几天后即复信说：
“我认为这就要看你写来的作品是否真实地反映了现实（当然这是包括了艺术的概括）。如果把写作和配合当前中心工作看得太机械，那就缩小了文艺作品的教育作用，所以‘过时’的题材也可以写。”同时又提醒这个作者：
“我想提出一点来请你注意：就是关于人物个性的塑造。如果人物写不好，弄成概念化，那么小说就可以变成政策的图解，那就没有意义了。”这在1956年的夏天，茅盾还充分注意到艺术个性问题，实在难能可贵。
在指导文学爱好者写作的同时，又给那些好高务远的青年以人生的指点。1957年，一个叫袁家铣的青年，因为想当作家而要求到北京来，茅盾认真规劝这个青年，“你只有19岁，应当好好地劳动锻炼七八年，然后再谈什么‘作家’。现在许多成名的作家（比你年龄大了一倍多，生活经验丰富得多，写作有成绩）都纷纷下乡劳动锻炼，而且长期在农村落户。……我劝你……
安心在农村劳动。“
茅盾这种关怀和关心，在新中国的成名不成名的作家作者中，都留下极佳的口碑。康濯原在《华北文艺》工作，在向茅盾约稿时，茅盾给予他极多的鼓励，从而坚定了康濯的文学道路。新中国成长起来的作家中，王愿坚、王汶石、吴强、管桦、陆文夫、茹志鹃等等，有不少作家在茅盾的指导下，取得好成绩的。《百合花》的作者茹志鹃，是一个名气不大的青年女作家，当时因丈夫右派问题，而心灰意冷。
这个时候，茅盾的《谈最近的短篇小说》在1958年6月的《人民文学》上发表，肯定了《百合花》，给茹志鹃以极大的生活信心，因为茅盾的高度评价，茹志鹃一个“已经蔫倒头的百合，重新滋润生长，一个失去信心的，疲惫的灵魂，又重新获得了勇气、希望。重新站立起来，而且立定了一个主意，不管今后道路会有千难万险，我要走下去，我要扶着那小小的卷幅，走进那长长的文学行列中去。”所以，茅盾不仅评论了一个作品，也解救了一户人家！差不多新中国的作家都受过茅盾的惠泽和关怀。自然，茅盾把培养文学新人，作为共和国文艺大厦的基石来看待的，只要有人，中国不愁文艺不发展。
对青年作家这样扶持，这样关心，对已有成就的作家，茅盾也总是尽自己的力量，给予保护和帮助。对丁玲，茅盾自然知道，丁玲是个才华横溢的女作家，在丁玲最困难的时候，茅盾并没有落井下石，而是尽自己的力，暗中帮助丁玲。作家陈沂在上海被错划为右派，受到批评，茅盾知道后，托人带口信给他，要他善自珍重，陈沂极为感动。50年代初，作家碧野的长篇《我们的力量是无敌的》受到不公正待遇，碧野思想十分消沉，十分痛苦。
茅盾得知他的情况后，特地邀请碧野参加作协迎春大会，并在人群中四顾找人，见碧野一个人脸色凝重地呆立在那里，特地过去，当众向碧野举杯祝酒：
“碧野，祝你继续写出好作品来！”使碧野大为感动，并从此振作起来，又投身文学事业中。
在担任文化部长期间，中央虽然为茅盾配备了助手，但新中国成立后的繁重的文化工作任务，搞不完的一个接一个的政治运动，使茅盾原先想创作的念头，早已抛到九霄云外，茅盾站在国家高度，发现新中国文艺理论的薄弱，不利于新中国文艺建设；另一方面，茅盾又发现文艺界由于历史原因，许多同志在社会主义时期，对文艺的认识还不尽一致。自此，茅盾带头读书，在文学理论方面作出新贡献。在茅盾当文化部长中间，可以发现，凡是茅盾自己起草的讲话文稿，大多数是谈文学创作和文艺规律的，很少孤立他讲空话大话的。1950年1月8日，在北京大众文艺讲座上，茅盾没有侈谈许多路人皆知的正确的大道理，而是像一个教师一般，娓娓讲授“欣赏与创作”，他在讲座上一开始就说：
“我们都有过这样的经验：看到某些自然物或人造的艺术品，我们往往要发生一种情绪上的激动，也许是愉快兴奋，也许是悲哀激昂，不管是前者，还是后者，总之我们是被感动了，这样的情感上的激动（对艺术品或自然物），叫作欣赏，也就是，我们对所看到的事物起了美感。”
咋看这段话，茅盾仿佛是一个老师，在向学生娓娓而谈。给人于一种亲切，而没有一种官气，比如在1956年的全国青年文学创作者会议上，茅盾讲的仍是《关于艺术的技巧妙》。这些后来茅盾专门出版了一本17.8万字的《鼓吹集》，把自己的艺术观点，都溶解在这本集子里。但是，茅盾对这种零敲碎打的表述方式，不以为然，想努力系统地提出自己的理论观点。1956年开始，他利用点滴业余时间，认真而系统地撰写论文——《夜读偶记——关于社会主义现实主义及其他》，文章长达6万余字，以中国文学和欧洲文学发展的大量事实，论证了现实主义自古有之；认为“我国的现实主义文学是从远古开始的。认为中外文艺的发展中始终贯穿着现实主义和反现实主义的斗争；同时也论述了古典主义、浪漫主义和批判现实主义产生的社会历史条件、特点、局限性及其理论基础；社会主义现实主义的思想、阶级基础和表现特点以及未来主义和现代派等形形色色唯心主义、形而上学流派的特点和创作方法和世界观等关系。这部理论著作，对廓清50年代理论上的迷雾，为新中国文学理论建设作出了不可磨灭的贡献。
这篇长文，发表于1958年《文艺报》1、2、8、9、10期上。在这个大跃进年代里，文化上出现这样一部系统的理论著作，实属不易。
1961年，国内经济开始调整，国家经济形势开始逐步走上轨道，而文艺界却开展一场关于历史剧的讨论。茅盾针对文艺界在历史剧问题上的理论问题、古为今用问题、历史上人民作用问题、历史真实与艺术虚构问题、历史剧的文学语言问题，逐一进行论述。对历史剧创作有着现实意义。
在进行理论指导的过程中，作为文化部长，茅盾又十分关注中国少数民族的文化事业的发展。西藏、新疆、内蒙等地的少数民族作家，茅盾一直积极扶持、帮助，蒙族的敖德斯尔、玛拉沁夫，藏族的益希卓玛等，都受到过茅盾的关心和鼓励。即使茅盾在极为困难的条件下，仍不忘少数民族的文化事业。1964年11月至12月，茅盾最后一次以文化部长身份主持并出席的会议，还是全国少数民族群众业余艺术观摩演出会。11月26日，观摩演出会开幕时，茅盾以文化部长身份，为大会致词。12月29日，茅盾还出席了全国少数民族群众业余文艺观摩演出会闭幕式。他在文化部长的任上，为少数民族文化的繁荣，尽到自己最后的职责。
茅盾在15年的文化部长的领导岗位上，为新中国文艺大厦的建立，呕心沥血，殚精竭虑，留下了于国于民的无量功德。