1923年8月5日中共中央委员毛泽东出席上海地方兼区执行委员会举行的第六次会议，这是茅盾第一次见到毛泽东。1924年春，作为上海国民运动委员会的委员长的茅盾，直接参与和策划组织上海工人纪念京汉铁路“二七”
大罢工的大会。
在这之前，茅盾的胞弟沈泽民，于1921年从日本回国以后，以饱满的热情、旺盛的斗志，投身新文学运动和民族解放的革命运动，立志当革命家和文学家，先后奉党组织命令去安徽芜湖五中任教，并在那里发展革命同志，组织芜湖学社，创办《芜湖》半月刊；后来出席中国社会主义青年团第一次代表大会，并当选为团中央委员。1923年8月，中共派沈泽民到南京建邺大学任教，并要求他们到南京以后，负有发展中共组织的使命，不久，组成南京党小组（直属上海第六组）。在南京期间，沈泽民与同乡张琴秋有更多的接触和联系，两人志趣相投，终于在1924年结为伉俪。在这期间，茅盾除了政治活动工作之外，仍创作、译编了大量作品。
他研究希腊神话，1924年9月发表了《普洛米修偷火的故事——希腊神话之一》至1925年1月先后发表了十篇研究编译文章，在《儿童世界》上发表，之后，茅盾又开始研究北欧神话，1925年2月发表《喜笑的金黄头发——北欧神话之一》，至4月已发表《为何海水味咸——北欧神话之六》，但后来因为五卅运动的爆发，没有能像研究希腊神话那样，一篇一篇地写下去，只好戛然而止。
在五卅运动前后，有一篇反映茅盾文艺思想的文章，也因五卅运动的爆发，而分两段来完成。这篇文章就是《论无产阶级艺术》。这篇长文的写作起因，是因为1924年邓中夏、恽代英、沈泽民等人提出革命文学口号，沈泽民连续发表《我们需要怎样的文艺》和《文学与革命的文学》两篇文章，指出“所谓革命的文学，并非是充满着手枪和炮弹这一类名辞，并非像《小说月报》所为标语的血和泪，”
“革命，在文艺中是一个作者的气概的问题和作者的立脚点的问题。”但是，茅盾在这场热烈的讨论中，没有在前几年与创造社论争时那么尖锐和冲动，而是在一边思索，一边观察，一边读书。当时，茅盾“翻阅了大量英文书刊，了解十月革命后苏联文学艺术发展的情形。”
经过一段时间的思考和消化，茅盾觉得有必要对无产阶级艺术的各个方面试作一番探讨。同时，也觉得有必要清理一下自己过去曾热烈鼓吹过的文学主张，以便用“无产阶级的艺术”来充实和修正“为人生的艺术”的观点。于是，《论无产阶级艺术》这个长篇论文的前半部分，发表在五卅运动前的《文学周报》5月10、17、31日，后半部分发表在10月24日《文学周报》上。
这篇文章发表后，当时在新文学界成了“旷野的呼声”。这是我国现代文学史上第一篇用马克思主义的立场、观点、方法、系统全面地论述无产阶级文艺的论文。文章分5节，首先从西方文艺发展史中探讨无产阶级艺术的历史形成，其次论述了无产阶级产生的条件，提出一个艺术产生的公式：“新而活的意象+自己批评（即个人选择）+社会的选择=艺术。”令人耳目一新，并第一次提出在阶级社会，社会的选择又是阶级的选择这样的观点；第三节探讨了无产阶级艺术的范畴。详尽地分析无产阶级艺术与农民艺术的不同，明确提出“无产阶级艺术非即所谓革命的艺术，”“非旧有的社会主义文学”，作了界定和缕析。第四节以苏联文艺现象为蓝本，探讨无产阶级艺术的内容；最后一节中，茅盾又分析探讨无产阶级艺术的形式，以及文艺的历史继承等问题。这篇论文，既是茅盾在五四运动以后对自己文艺思想、文艺理论的一次清理，又是他往后发展的一个新起点。但现实给茅盾的系统思考的时间非常吝啬，刚写完一半，一场震惊中外的五卅反帝爱国运动爆发了，茅盾只好放下笔，投身于五卅洪流。
1925年年初，上海工人运动在中国共产党的组织指挥下，开始涌动，出现一种山雨欲来风满楼的政治气氛。尤其是外商在中国开厂并严重剥削工人等情况，引起广大工人的强烈不满。1925年2月2日清晨，上海内外棉第八厂发生日本领班毒打一个女童工的事，引起该厂男工的愤愤不平，他们据理同日本领班争论。不料，老板把粗纱间值夜班的50个男工全部开除。于是这个厂的日班男工自动罢工，抗议厂方的处理。当时沪西工友俱乐部主持人刘华出面调停，结果，厂方又没收工人工资，勾结捕房逮捕工人代表。2月9日，内外棉第八厂全厂工人开始罢工，接着是第五厂、七十二厂的工人也跟着罢工，燃起上海工人运动的烈火。当时，茅盾与邓中夏、杨之华一道，组织工人罢工大会，在谭子湾广场上，有万人参加。
万人大会以后，上海迅即有22个日本纱厂响应，罢工人数达35000多人。
并成立罢工委员会。声势浩大的罢工运动，经过十多天的较量，迫使日本资本家接受罢工条件。于是，内外棉各厂全体工人开会庆祝罢工胜利。这场罢工运动，为稍后的五卅运动，积累了经验。
中共上海地下党组织分析了当前的形势，认为第二次全国劳动大会以后，成立了中华全国总工会，工人运动有了坚强的组织保证，自从2月的罢工以后，上海工人大批参加了工会，工人的斗志更坚强了。同时，也分析了日本帝国主义软硬兼施的两手，企图扼杀尚在摇篮中的革命形势，他们要求取缔工会，并扬言，如果工人罢工，立即关闭工厂。与此同时，日本资本家大批开除工会的活动分子，逮捕工人代表。于是，内外棉十二厂的工人首先罢工，十二厂是纱厂，是一些织布厂的前道厂，因而影响到一些织布厂。由于十二厂的罢工，5月15日七厂（织布厂）的夜班工人去上班，工厂却紧闭大门，宣布：没有纱，工人统统回家去。工人据理力争，但厂方不理。于是，顾正红带领工人撞开厂门，夜班工人涌进厂内，与看守厂门的日本人发生冲突，此时，内外棉的副总大班和七厂的大班带领许多打手，手持武器，赶来现场。看见带头的正是他们久已注意的顾正红，便朝顾连开四枪，顾正红当即倒在血泊中，第二天下午伤重不治而光荣牺牲。
“顾正红事件”激起上海工人的极大愤怒，16日，内外棉五、七、八、十二等厂一万余工人全部罢工，并组织罢工委员会、设立纠察队、交际队、演讲队、救济队等，提出“惩办凶手，承认工会”等八项要求。5月24日，在谭子湾举行顾正红烈士追悼大会。会后，进入扩大宣传，组织全市的罢工罢市罢课的“三罢”准备阶段。
事态的发展，激起全市人民的愤怒，茅盾既是组织领导者之一，又是直接上街参与者。一浪高于一浪的罢工浪潮，终于在5月30日全面爆发了，30号下午罢工的工人，罢课的学生从四面八方会合在南京路，东一堆，西一堆地在演讲宣传，都大喊“打倒帝国主义”。一时间，南京路成了一片反帝的海洋，涛声四起。茅盾和夫人孔德沚及邻居瞿秋白夫人杨之华从闸北顺泰里赶到南京路，在先施公司门前，忽然听得前面传来“砰、砰、砰”的枪声，南京路上示威的人也从前边潮水似地退下来，茅盾忙问退下来的人：“怎么回事？”几个学生模样的人愤怒地说：“巡捕开枪了！”演讲队有几个人被捕房抓进去，工人学生涌到捕房，要求放人。结果，捕房的巡捕开枪，打死上大学生执行委员何秉彝、交大学生陈虞钦。这时，先施公司已经拉上铁栅门，把茅盾他们关在公司门里，出不去。正在焦急时，杨之华认出一个熟悉的先施公司的小职员，由这个小职员带路，从后门走了。
当天晚上，茅盾和陈独秀、蔡和森、李立三、恽代英、王一飞、罗亦农等在闸北宝兴里开会，研究对策，决定发动全市的三罢运动，并研究拟定要求：租界须承认此次屠杀的罪行，负责善后；租界统治权移交上海市民；废除不平等条约如帝国主义各国在中国的领事裁判权等。并立即组织上海总工会，并由上海总工会、全国学生总会和上海学生联合会、上海总商会和各马路商界联合会共同组织工商学联合会，为这次“三罢”领导中心。至于罢市，决定由总工会、学生联合会、各马路商界联合会出面，与总商会谈判罢市问题，并派妇女群众包围总商会所在天后宫。
会议一直开到深夜。茅盾拖着疲惫的身子，两眼布满血丝，回到家刚睡了一会儿，天已大亮，此时又接到通知，“十二点钟出发，齐集南京路。”
这天中午，春雨潇潇，开始是小雨涟涟，不久雨点越来越粗，飘飘洒洒。南京路上的群众热闹异常，成千上万的青年学生、工人，散发、张贴标语，发表演讲，抗议帝国主义的暴行，茅盾夫妇和杨之华也冒着危险，跻身于游行队伍。
6月1日，上海实现了“三罢”，各阶层人民的反帝斗争达到高潮，但帝国主义的血腥镇压也更加疯狂，他们任意搜捕群众，解散学校，枪杀无辜，引起全市人民更强烈的愤怒。也引起全国各大城市的声援响应，北京、天津、汉口、长沙、南京、济南、青岛、杭州、福州、郑州、开封、九江、南昌、镇江、汕头、广州等地，也纷纷示威游行，发动抵制英日货的运动，声援上海。6月4日下午，茅盾等30余人，发起成立上海教职员救国同志会，并在小西门立达中学召集筹备会，会后发表宣言。6日，茅盾、杨贤江、侯绍袭三人对外发表谈话，声明成立教职员救国同志会的目的、任务。后来，教职员救国同志会借中华职业学校举行讲演会，一共定了8个讲演题，茅盾也亲自去讲演了《“五卅”事件的外交背景》。
茅盾正在忙得不可开交时，乌镇的表兄陈蕴玉找到茅盾家里来，他在乌镇看到《申报》上关于五卅运动的报道后，发现一个叫陈虞钦的人牺牲了，他以为自己的胞弟出事了，便心急火燎地赶到上海，原来是个误会。茅盾有个表弟，叫陈瑜清，此时正在上海立达念书，所以表兄在乌镇见到报道，便以为是陈瑜清出事了。送走表兄，茅盾又投入为《公理日报》的写作中去。
因为五卅运动爆发以后，上海许多媒体都不敢如实报道，或者歪曲事实真相。
因此，中共中央在6月4日出版《热血日报》，由瞿秋白主编；而商务印书馆同人在6月3日创刊了《公理日报》，由上海学术团体对外联合会主编，编辑部、发行均设在宝山路宝兴西里九号郑振铎家里。因此，在这段时间，茅盾夜以继日地写作，全身心地投入五卅洪流。《公理日报》因资金拮据、承印困难而于6月24日被迫停刊。《公理日报》停刊后，茅盾又回到商务印书馆的日常编辑中。选注《楚辞》并写下了不少记载五卅运动的散文。
此时，商务印书馆因受五卅运动影响，工人力量日愈壮大，在党组织的领导下，于6月21日借虬江路广午台成立了工会。从此，商务印书馆有了自己的工会组织。
党派徐梅坤在罢工委员会内组织临时党团，实际领导罢工斗争，茅盾亦是临时党团负责人之一。因为当时商务印书馆的党的组织由茅盾和杨贤江负责。稍后，商务当局有裁减职员之议，被职工所知，8月20号，茅盾、廖陈云（即陈云同志）等在天通庵路德兴里三民学校内秘密召开商务印书馆三所一处（即印刷所、编译所、发行所、总务处）约40名党团员和积极分子会议，研究分析形势，商量罢工事宜，并要求加薪。工人的要求被商务当局侦知，于21号发出布告，叹了一番苦经，要求公司同仁同舟共济。当天晚上，茅盾等避开军警于扰，深夜易地，在上海大学附中开会，有168人到会，由廖陈云同志主持。直至22日凌晨结束，决议罢工，提出复工条件十二项，职工工会章程草案，罢工宣言等。并推选15人为临时委员，廖陈云为委员长。天亮以后商务印书馆的罢工序幕，由发行所拉开，紧接着商务印书馆全体工人都纷纷响应，商务印书馆当局惊慌不已。8月24日，商务印书馆三所一处的代表召开联席会议，共同商讨修改复工条件，茅盾综合大家意见，亲自起草供正式谈判用的复工条件。25日又召开会议，决议中央执行委员会委员定为13人，茅盾为其中之一，并决定由茅盾负责罢工总撰稿和对外发布消息的“新闻发言人”。
8月26日上午，商务印书馆劳资双方代表在总务处会客室谈判，正在激烈进行时，忽然一个自称淞沪镇守使派来的一个营长，带了几个卫兵闯进会议室，说是奉命来调解，此人神气活现，边说边走向上座，命资方代表、劳方代表各坐一边。
自己拿起放在桌上的文件，扫了一眼，大声对劳方代表说：
“你们不是要加工资么？我说可以，商务印书馆有的是钱。”说完，咳了一声，环视一下面面相觑的双方代表又说：“你们工人又说要成立工会么？哼！
那不成，联帅命令取缔一切工会，几千人罢工，地方治安就不能维持了，限你们双方今天即签字复工！“此人的举动，大家都怔住了，面面相觑，没有作声。这个一脸横肉的营长一见劳资双方不吱声，勃然大怒，桌子一拍，吼道：”明天我派兵来，一定要复工！“说完，起身朝外走去。这时，商务印书馆资方代表王云五突然快步上前，拽住那个营长的衣角，噗地跪在地上，苦苦哀求道：”请营长息怒，宽限一二天，我们自己解决，千万不要派兵来。“
说完声泪俱下。营长愠色依然，不为所动，一甩手，扬长而去。跪地痛哭的王云五转身对大家说：“我们双方都让步一点，免得外边人来干涉。”
于是，大家在惊疑中散会，谈判又陷入僵局。直到27日，商务印书馆当局鉴于开学在即，再拖下去损失巨大，只得让步。晚上九时，茅盾等13名罢工中央执委和资方代表高翰卿、张元济、王云五、鲍咸昌、高梦旦、王显华等在协议上签字。
8月28日上午，商务全体职工大会于东方图书馆的广场上举行，王景云任主席，茅盾代表罢工中央执行委员会报告了谈判经过，解释协议内容，指出复工条件之主要项目如增加工资，承认工会有代表工人之权，改良待遇，优待女工等。茅盾报告完毕，受到商务全体工友的热烈欢呼！商务印书馆的罢工胜利，又推动了上海工人运动的发展。
商务印书馆罢工胜利之后，茅盾又投入文学和正常的政治活动中去了。
此时，国民党右派在孙中山逝世后，活动猖狂，1925年11月23日在北京西山碧云寺开会，在孙先生墓前，公然反对孙先生的三大政策。会后夺取了上海环龙路四十四号，作为他们在上海的总部。公开宣布开除已经加入国民党的共产党。
恽代英等人是第一批被开除者，茅盾是第二批被开除者。中共为了反击国民党右派的进攻，指令恽代英和茅盾筹备两党合作的国民党上海特别市党部执行委员会。12月，上海特别市党部成立，恽代英为主任委员兼组织部长，茅盾为宣传部长，张廷灏力青年部长。
正当国民党右派势力猖狂进攻时，帝国主义仍对中国工人罢工耿耿于怀，举起了屠刀，11月29日，五卅运动的领导人之一，曾任上海总工会代理委员长的刘华被密探逮捕，并于次日引渡到军阀孙传芳处。12月17日，刘华被军阀秘密杀害。这一事件在英文《大陆报》上披露后，立刻引起广大爱国人士的极大愤慨！上海的许多文化人纷纷签名，要求保障人权，制止军阀勾结帝国主义者破坏国法。茅盾、丁晓先、叶圣陶、郭沫若、陶希圣、樊仲云、郑振铎、丰子恺、徐调孚、胡仲持、李石岑、周建人、王伯祥、蒋光赤等44人签署了我国历史上第一个《人权保障宣言》，发表在1924年1月13日的《民国日报》上，抗议军阀杀害刘华。不久，茅盾又和恽代英、张闻天、沈泽民、郭沫若等联名于上海发起组织中国济难会，这个济难会是中国共产党建立的群众性救济组织，主要目的是营救五卅运动后被中外反动派逮捕的革命者，救济其家属。因该组织公开是群众性的，所以成员来自各个方面。
在五卅洪流中，茅盾的政治才能得到一次展现，其政治热情得到一次强化，茅盾觉得少年时代那种大丈夫当以天下为己任的抱负，在为共产主义奋斗中，寻到了一种途径。