五四以后中国的文坛上，新旧文化的斗争，随着时间的椎移，也日愈白炽化。
但在最初，茅盾与商务印书馆同仁胡愈之等倡导新文化的战士们，面对汹涌而根深蒂固的旧文学，自己写白话文还不敢用真名呢，而是写了以后，用笔名投到《时事新报》副刊《学灯》和《民国日报》副刊《觉悟》等报刊上发表。当时五四的旋风，上海似乎锋面并不大，对旧文化的冲击，也没有北京那班文人那么有闯劲和锋芒毕露。那时，商务印书馆里那些整天与书打交道的人，都以为这是一场政治事件，与文化无关。后来，当北京南下宣传五四的演讲队到上海宣传鼓动时，向来不喜欢走动的茅盾也去听演讲，事后茅盾感觉到这“讲演空空洞洞，思想性不深刻，只是反复喊着几句富有煽动力的话，例如反对军阀混战，要求结社、言论自由，要求有示威游行的自由等等，没有反帝，反封建的口号，而当时上海一般学生也不懂什么叫反帝、反封建。但是应该承认，他们起了鼓动人心的作用。”这应该是当时上海那些新青年们共同的心态。所以茅盾在“五四运动”热火朝天时，并未积极投入，而真正投入这个洪流，是在两年以后。
在这场文学革命中，茅盾不仅在上海崭露头角，而且还结识了不少新文学战士，并成为战友，共同在这条战线上奋斗。在改革《小说月报》时，茅盾通过文学研究会发起人周作人，与鲁迅（周树人）相识，两人信往稿来十分密切。鲁迅不时向茅盾提供作品，或推荐，或自撰，从作品上支持茅盾改革《小说月报》；而茅盾对鲁迅的作品推崇备至，当鲁迅的《阿Q正传》在1921年12月4日以巴人笔名在《晨报》副刊上连载以后，立刻引起轰动，而茅盾以深刻的审美目光读了前四章以后，立刻评论道：“……《晨报》副刊所登巴人先生的《阿Q正传》，虽只登到第四章，但以我看来，实是一部力作。你先生以为是一部讽刺小说，实未为至诲。阿Q这人，要在现社会去实指出来，是办不到的，但是我读这篇小说的时候，总觉得阿Q这人很是面熟。是呵，他是中国人品性的结晶呀！”茅盾的这个评论，为《阿Q正传》评论史上，开了先河。以后不少论者，都以此为蓝本。在茅盾主持改革《小说月报》的1921年，从4月份开始，茅盾和鲁迅直接通信，到年底，两人书信往还50余次，平均5天就通一次信！在新文学共同的使命中，开始了两人的友谊！
如果说，茅盾和鲁迅在沪京两地频繁书信往来，加深友谊的话，那么，茅盾与郑振铎，则直接共同战斗在上海商务印书馆《小说月报》等文学阵地上。茅盾在《小说月报》改革之初，就得到郑振铎的支持，当时郑振铎还在北京读书，知道上海沈雁冰希望北京新文学界朋友支持时，立刻代为约稿，赶在《小说月报》1921年第一期发稿前，给茅盾寄去冰心、叶圣陶、许地山、瞿世英、王统照、周作人及耿济之等人的小说和译文，给茅盾的改革最有力的支持。不久郑振铎从学校毕业，分配到上海铁路西站当见习。茅盾把郑振铎推荐给《时事新报》、《学灯》当编辑。
5月11日，郑振铎进了商务印书馆，筹办《儿童世界》杂志，从而两人朝夕相处，共同在新文学这个园地辛勤耕耘，成为文学研究会在上海的台柱子。另外如叶圣陶等友人，也坚决地和茅盾站在一起，并肩战斗。因此，20年代初的上海文坛，新文学的崛起，挖了旧文学顽固派的祖坟，引起盘踞上海文坛的那批文人的愤怒和不满，《小说月报》一出版，就受到上海鸳鸯蝴蝶派出版的《红玫瑰》，《快活》等刊物的围攻，当时商务书馆的名流陈叔通，愠怒茅盾革新后的《小说月报》，将照例寄给他的《小说月报》原封不动地退回编辑部，表示不满。尤其《小说月报》在改革宣言中，开宗明义地表示要倡导为人生的文学，给那些消遣、无聊的鸳鸯蝴蝶派，礼拜六派（《礼拜六》是个杂志名称）文人以致命打击。
此时，商务印书馆编译所所长高梦旦深感在西学东渐的形势下，在新旧文学斗争日趋激烈的情况下，自己因不懂外文而日感紧迫，甚至无法再驾驭商务印书馆编译所这样一个学术机构，觉得在东西、新旧夹缝中，实在很累。于是他征得张元济同意，亲自去北京请年青的名人胡适来担任所长，胡适答应先到上海编译所看看。
1921年7月16日胡适到达上海，就将编译所一间会客室作为办公地点，并轮流“召见”编译所高级职员。茅盾是18日、22日两次被“召见”，胡适问了茅盾的一些工作情况后，就改革后的《小说月报》上提倡“新浪漫主义”、“表象主义”
等问题，发表意见，他告诉茅盾：“创作不是空泛的滥作，须有经验作底子。”并劝告茅盾“不可滥唱什么‘新浪漫主义’”，指出“西洋的新浪漫主义的文学所以能立脚，全靠经过一番写实主义的洗礼。”向来说话办事谨慎的茅盾一边回答胡适的一些询问，一边静静地听胡适发表自己的看法，并不表示什么。
不料，在商务印书馆呆了一个多月后，胡适向商务当局表示自己不干了，却把自己当年在中国公学读书时的老师王云五推荐给商务，说自己是个书呆子，不善于应付人事关系，而王云五则有学问，也有办事能力，比他强。因为是胡适推荐，商务当局不敢怠慢，高梦旦带了郑贞文一起去请王云五“出山”，担任编译所长。1922年1月王云五正式取代高梦旦任编译所所长。王云五其人，当时商务印书馆的新文学人士，称其为官僚与市侩的混合物。因此，王云五的上台，给茅盾等新文学倡导者们，添了不少意想不到的麻烦。
1922年7月，也就是王云五上台半年时，茅盾针对鸳鸯蝴蝶派一年多来对《小说月报》的攻击以及他们的许多荒谬的论点，发表了《自然主义与中国现代小说》一文，从鸳鸯蝴蝶派，礼拜六派的文学思想、创作思想、方法及社会效果，给予义正词严的评论和批判。此文没有他们攻击茅盾、攻击《小说月报》时所用的谩骂的方法，引起许多读者的关注，因此礼拜六派通过各种关系，向商务当局施加压力。
王云五等商务保守派认为这是个时机，这样可以教训教训茅盾等新文学战士了。当时，王云五派了一个姓李的人专门去找茅盾：“沈先生，《小说月报》销路很好，影响也大，这次第七期上您的大作《自然主义与中国现代小说》反响也大，尤其是《礼拜六》听说他们准备提起诉讼，告《小说月报》破坏它的名誉。”说到这里，李某停了停，看看茅盾没有答腔，又说：“这件事，云五先生也担心，弄得不好，我们要吃亏，名声也不好，从商务利益考虑，是否请沈先生再写一篇短文，表示对《礼拜六》道歉如何？”
年轻的茅盾一听，气不打一处来，断然拒绝写文章道歉的要求，对来人严正地说：“李先生，你也应该知道，不是我破坏它们的名誉，而是礼拜六派先骂《小说月报》和我个人，足足有半年之久，你们不吭一声；如今，我才从文艺思想的角度批评了礼拜六派，你们就那么‘重视’？如果说要打官司，倒是商务印书馆早就应该控告他们了！况且文艺思想问题，北洋军阀还不敢来干涉，礼拜六派是什么东西？
敢做北洋军阀还不敢做的事情？“来人阴险地一笑，”沈先生言重了，言重了，我也是替沈先生着想。“茅盾一听，更气了，连瞧都不瞧来人一眼，气愤地说：
“我要把这件事原原本本，包括商务的态度，用公开信的形式，登在《新青年》以及上海、北京四大副刊上，唤起全国的舆论，看‘礼拜六’还敢不敢打官司？”
那个姓李的人一听，吓坏了，他知道此时的茅盾完全能做到这一点，知道年纪不大的茅盾在全国文学界的影响，因而连连说：“沈先生，此事不可闹开，不可闹大。”说完便灰溜溜地走了。由于茅盾态度坚决，王云五等人也只好变换手法，通过内部审查的方式，控制《小说月报》。这件事被茅盾发觉后，十分气愤。正式向王云五提出抗议，指出当初接编《小说月报》时，曾有条件是馆方不干涉我的编辑方针，现在你们既然背约，只有两个办法，一是馆方取消内部检查，二是我辞职。
茅盾的这个“抗议”，对新上任的保
守派王云五来说，这真是求之不得的好事。于是，商务当局研究后，同意茅盾辞去《小说月报》的编辑工作，但又考虑《小说月报》的销路，决定由郑振铎继任。
同时，商务当局又坚决挽留茅盾在编译所工作，因为商务当局怕茅盾走出商务另办刊物，影响商务利益。茅盾将商务印书馆情况向中央党组织汇报后，共产党中央觉得如果茅盾离开商务印书馆，一时难以再找一个合适的中共中央交通员，陈独秀也劝茅盾留在商务，以便更好地为中央工作。
当茅盾知道商务当局同意他从十四卷（即1923年）起辞职后，又向商务当局提出，在主编十三卷内任何一期内容，馆方不能干涉，不得用“内部审查的方式抽去或删改任何一篇，否则，我仍将在上海与北京的四大报纸副刊上用公开信揭发商务当局的背信弃义，及其反对新文学的顽固态度。”王云五听了，沉吟一会儿，表示同意。
茅盾在主编最后几期《小说月报》过程中，对礼拜六派的反击，更加猛烈。在《小说月报》十三卷十一号的社评栏里，发表了《真有代表旧文学旧文艺的作品么》的短评，借北京《晨报》的文章，抨击礼拜六派。文章说：
“北京《晨报》副刊登着子严君的一段《杂感》说：这些《礼拜六》以下的出版物所代表的并不是什么旧文化旧文学，只是现代的恶趣味——污毁一切的玩世与纵欲的人生观，这是从各方面来看，都是很重大而且可怕的事。”
“‘礼拜六’（包括上海所有定期通俗读物）对于中国国民的毒害，是趣味的恶化。”“‘礼拜六派’的文人把人生当作游戏，玩弄，笑谑；他们并不想享乐人生，只把它百般揉搓使它污损以为快，……这样下去，中国国民的生活不但将由人类的而入于完全动物的状态，且将更下而入于非生物的状态去了。”“英人戈斯德在《善种与教育》上称英国的坏人为‘猿猴之不肖子’。”
“我们为要防止中国人都变为‘猿猴之不肖子’……，有反抗‘礼拜六派’运动之必要；至于为文学前途计，倒还在其次。因为他们的运动在本质上不能够损及新文学发达的分毫。”茅盾把这激烈的话写进自己的文章里，商务当局也无可奈何。
另外还有题为《反动？》也是批评“礼拜六”的，也登在同一期《小说月报》上。
茅盾自己认为，“同一期的《小说月报》连载两篇《社评》都正面抨击‘礼拜六派’，可以说是我在离职前对王云五及商务当权者中间的顽固派一份最后的‘礼物’。”
在茅盾及其他新文学战友和商务当局顽固派及鸳鸯蝴蝶派、礼拜六派等开展激烈斗争之时，侧面又受到友军郭沫若，郁达夫，成仿吾等人主持的创造社突然袭击。
创造社也是五四新文学运动中创立起的新文学团体，稍晚于文学研究会成立，主要成员有郭沫若、郁达夫、成仿吾、张资平等一批作家诗人组成，1922年办《创造》季刊，接着又出《创造周报》、《创造日》、《洪水》、《创造月刊》等刊物，艺术主张中有为艺术而艺术的倾向，倡导积极浪漫主义。同时，又表现出浓厚的对旧社会的反叛精神。1922年5月1日《创造季刊》上发表了郁达夫的《艺术私见》和郭沫若的《海外归鸿》，公开批评文学研究会茅盾、郑振铎等人“党同伐异”
和压制“天才”。其实当时茅盾对郭沫若等人还是十分钦佩的，认为郭沫若诗集中公然说自己“愿意成个共产主义者”，“在当时还没第二人。”《女神》中作者的热情奔放，昂首天外的气魄，“在当时也是第一人”，并称《女神之再生》为空谷足音“，因此，茅盾和郑振铎一见这两篇文章，大吃一惊，感到十分委屈，于是愤而起来答辩，写了《”创造“给我的印象》，一场持续3年的两个新文学团体的论争，拉开了帷幕。
这场论争，双方都是年青气盛的青年理论家，青年作家，青年诗人。因此，激烈程度也非常，但平心而论，这场论争，对促进新文学的繁荣，历史地来看，也不无积极意义。但如果仔细考查，这种论争，实际上是这两家代表五四时期大多数新作家共同主要气质的两个互相关联的方面，这是一种自我与社会互相交织的人本主义的气质，但经常以强烈的感情主义的方式表现出来。在文学研究会方面，这种人本主义气质较多地从社会和人道主义的方面表现出来，而创造社方面则集中于自我倾向，所以事后，茅盾和郭沫若都非常宽容地回忆这场论争。茅盾说：“文学研究会与创造社论战的原因，主要是对文学与社会的关系有不同的看法。换言之，我们所争的是：作品是作家主观思想意识的表现呢，还是社会生活的反映？创作是无目的无功利的，还是要为人生为社会服务？”茅盾还认为，“文学研究会和创造社是一条路上走的人，应当互相扶持，互相容忍，……。”郭沫若也说：“我们当时主张，在现在看起来自然是错误，但在当时的雁冰和振铎也不见得有正确的认识。文学研究会和创造社并没有什么根本不同，……所以在我们现在看来，那时候的无聊的对立只是在封建社会中培养成的旧式的文人相轻，……。”
文学研究会和创造社的论战，一直持续了3年，直到1924年7月20日，茅盾和郑振铎首先挂起“免战牌”，表示“本刊同人与笔墨周旋，素限于学理范围以内，凡涉于事实方面，同人皆不愿置辩，待第三者自取证于事实”。
今后“郭君及成君等如以学理相质，我们自当执笔周旋，但若仍旧差无左证谩骂快意，我们敬谢不敏，不再回答。”
在与创造社论战的同时，茅盾和郑振铎、鲁迅、叶圣陶、沈泽民等人，还要和南京《学衡》杂志的论战。刀来枪抵，十分激烈。“学衡派”是南京东南大学的胡先啸、梅光迪、吴宓等教授，以出版《学衡杂志》而得名，这些留过洋的教授，在五四以后，来反对新文学，提倡复古，标榜“国粹”，攻击白话文和新文化运动。
他们在《学衡》杂志上发表文章，反对文学进化论，白话不能代替文言，言文不应合一，主张摹仿古人等。由于南京“学衡派”的倒行逆施，当时出现一股“四面八方的反对白话声”的逆流。针对这股逆流，茅盾奋起抨击，先后写了《评梅光迪之所评》等七、八篇文章，给予复古势力有力的抨击。其时，茅盾的胞弟沈泽民1921年回国后，加入中国共产党，投身新文学运动。在反对学衡派复古的斗争中，他和胞兄并肩战斗，撰写了大量笔意锐利的论文，反击学衡的复古。在其中一篇《文言白话之争底根本问题及其美丑》文章中，深刻而又明了地阐述了白话代替文言、言文合一的必要性和必然性。指出“因为文字是传达国民思想情感的工具，所以必须包具几个要点：一、是与日常生活最密切的；因而二、是容易普及，容易为全体国民所了解的；因而三、是最适宜表出现代的思想和情感的。就这三点看来，文字就有采用日常用语之必要。所以我们主张废止文言改用白话。”茅盾昆仲共同为营造新文学大厦所作的努力功不可没。
在反击“学衡派”的过程中，鲁迅也挥枪上阵，撰写《估学衡》，深刻地揭露了学衡派们的浅薄与无知，他说：“学衡派”自己还没有弄通古文，却自谓肩负捍卫古文的重任来教训新文学者，这是不知羞耻。还说“夫所谓《学衡》者，据我看来，实不过聚在‘聚宝之门’左近的几个假古董所放的假毫光；虽然自称为‘衡’，而本身的称星尚且未曾钉好，更何论于他所衡的轻重的是非。所以，决用不着较准，只要估一估就明白了。”与此同时，郑振铎也和茅盾、鲁迅等联袂，对“学衡派”
进行驳斥和批判。不久，“学衡派”在新文学者的批判下，便败下阵去，成为中国现代文学史上的一个插曲。
茅盾在与创造社论争，反击学衡派的斗争过程中，仍在百忙中为《小说月报》写稿，编海外文坛消息，同时，大量中国共产党内部党务工作，又亟待茅盾去处理。
此时的茅盾，工作几乎是连轴转。但是，纷繁的事务，复杂的斗争，茅盾仍没有忘记译介国外弱小民族和被损害民族的作品。
还在1921年时，茅盾在编《小说月报》过程中，发现中国在倡导新文学过程中，亟待引进国外民族作品，以作为中国文学发展的借鉴。于是，他发起组稿编辑两期专号，一期“被损害民族的文学”专号，专门介绍欧洲等少数民族国家的文学作品，吸纳不少新文学作家翻译家共同关注这种新文学奠基工作，茅盾自己则写了《（被损害民族的文学专号）引言》、《被损害民族的文学背景的缩图》两文，刊于专号。不久，茅盾又主持编辑了《小说月报》号外“俄国文学研究”，把十月革命胜利后的新鲜的文学作品及十月革命前反映俄国底层劳动人民生活状况的作品，介绍给国人。其中茅盾不仅主持编辑，而且还亲自动手，翻译俄国文学作品，如他在号外中，发表了《失去的良心》、《看新娘》、《蠢人》、《杀人者》、《伏尔加与村人的儿子米苦拉》、《孟罗的农民英雄以利亚和英雄斯维亚多哥尔》及《赤俄小说三篇》的前言等，充分反映了茅盾当时那种对新文学忘我的奉献精神和对社会使命感、责任感。
1923年，茅盾为反抗王云五违约而辞去《小说月报》主编后，在译介、标点外国文学的同时，又给《国学小丛书》编选《庄子》、《楚辞》、《淮南子》等，因而，茅盾能以深厚的古文基础，在倡导新文学的前沿，立于不败之地。
这一年的暑假，茅盾应侯绍裘的邀请，专门去松江私立景贤女中讲演，讲题是《什么是文学——我对于现文坛的感想》。这是茅盾继上年暑假与郑振铎在宁波四明暑假教育讲习会之后，又一次外出讲演，宣传新文学。去年去宁波之前，也曾去松江景贤女中讲演《文学与人生》。因为茅盾在上海新文学界，名气如日中天，所以，外地邀请他参加公开的社会活动也多了，茅盾乘这机会，宣传新文学。
与此同时，茅盾的社会活动也日愈频繁。1923年11月27日，在上海的浙籍人士陈望道、茅盾（沈雁冰）、杨贤江等致电浙江省省长、教育厅长、抗议浙江省议员罗织罪名提出查办省立五中校长案。同年12月上海成立东方艺术学校，聘定陈望道为教务长兼美学教授，茅盾为现代文学教授，甚至在中华书局编辑程本海1924年3月3日下午的婚礼上，茅盾也应邀出席并发表演说。1924年春，茅盾、杨贤江等人发起，成立闸北市民外交协会，反对外人扩大租界。7月18日，召开全体代表大会，将闸北市民外交协会改名为上海市民对外协会，并聘请恽代英等为协会顾问。这些活动，也反映了青年茅盾既是一个在新文学疆场上驰骋的骁将，而且又是一个社会活动的积极参与者。从而使他的革命和文学活动，和中华民族，和人民群众紧紧地联在一起了。