1997年，三九以承债的方式兼并了太原洗涤剂厂，几年经营下来始终重振乏力，并且与地方政府关系搞得越来越紧张，最终在这个项目上亏损7000万元。此外，三九在兰考的项目亏损了5000万元，在郑州的少林汽车项目亏损6000万元，在邯郸的啤酒项目亏损1500万元。财务纠纷官司更是多达数十起。
据数据统计显示，三九在医药行业内的并购成功率高达70％，而非医药行业则大半以失败告终。扩张之初，企业的负债率为19％，到1998年时已经高达80％。在第一次扩张中，三九看上去变得兵多将广，势力遍及全国，但是没有关联度、缺乏整合的并购战略其实已经埋下了十分险恶的种子，日日消耗着三九的资本和品牌影响力。
从20世纪80年代以来，实业型企业家一直是业界的主角。然而，随着互联网的兴起及资本市场在中国的苏醒，另一类型的企业家忽然成为新宠，更加年轻，更加善于运用资本这个放大器，同样是白手起家，却能在更短时间里完成财富的积累。面对这一势不可挡的商业潮流转变，年近六旬的他并没有茫然失措。相反，他在资本市场和互联网两大领域中，都表现得异常激进。
2000年4月，三九的旗舰公司“三九医药”以“000999”的代码在深圳证券交易所上市。国家药品监督局副局长亲自为股票上市敲槌开市。股票开盘当日升幅为177.5％，募集资金近16.7亿元。几乎同时，中国证监会批准江西的一家上市公司宜春工程正式更名为“三九生化”。宜春工程是一家主营轮式装载机及其配件的企业，于1996年上市，3年后陷入经营困境。赵新先在四处并购的时候看中了它。三九购买了当地上级公司手中的国有股，成为宜春工程的第一大股东，通过一系列的投资、重组，使其摇身一变为一家以生物制药为主的上市公司。同年11月，他再度出手，收购了上海胶带股份有限公司29.5％的股份，成为该公司的第一大股东。胶带股份于1992年在上海证券交易所上市，是有名的“老八股”之一，其主营业务是输送带、三角带及其他橡胶制品。他得手后对其进行重组，使其变成一家主营生物基因工程药物的上市公司。2003年，该公司更名为“三九发展”。他在不到1年的时间里强势出招，一举成为3家上市公司的主人，无疑称得上是国有企业资本运作的第一人，为三九构筑了一个十分让人眼红的资本平台。
在三九医药上市的同时，三九还获得特许，注资3.08亿元成立三九深圳金融租赁有限公司。这是国内最早由实业型企业发起并控制的金融租赁企业，为三九的融资及并购提供了一个十分优越的渠道。2001年3月，在公司的一次战略决策会议上，赵新先更是进一步提出了培育10个上市公司的设想，认为三九在各地并购的很多企业通过重组包装，都具备了上市的条件。
作为一家大型国有企业的当家人，赵新先的任何商业活动都代表了国有资本的利益，因而受到方方面面的关照和优惠。他的资金来源不紧张，因为银行的大门是朝着国有企业开的，尤其是三九这种效益良好的国有企业。他有很深的实业情结。三九在资本市场上所宣称的项目，基本上都有投资和经营的痕迹。
除了在资本市场上的激情表演，面对汹涌的互联网热浪，赵新先也非常积极。2000年4月24日，就在三九医药上市的同时，号称全国最大医药健康网站的999健康网开通。他宣布，三九将采用“四网合一”的思路，以三九全国的销售网络为依托，以全国医药连锁店为端口，以三九健康网为枢纽，以中药远程诊疗网为延伸，组成一个超级医疗健康服务体系。在“概念就是一切”的互联网热中，他的这番远景描述自然又受到了市场的一片追捧。然而，在日后的经营中，“四网合一”根本无法实现。健康网的定位摇摆不定，从健康门户网到学习型网站，再到电子商务，每一次转型都意味着大量的资金投入。他为了展现公司在网络时代的超前形象又不断地收购中小网站。到2003年，三九名下共有13个公众服务网站和29个企业网站。其网站数目之多、性质之杂、烧钱之多都让人惊叹。
在这一时期，三九的发展战略已经从之前的“八大产业并举”，变成了“以生命健康产业为主营，网络信息和金融租赁两大产业为支柱”。赵新先的表述是：“主营好像是飞机一样，支柱则像飞机的两个发动机，它们推动主营发展。”这样的描述看上去既坚持了三九的中药路线，同时又嫁接了当今商业圈最炙手可热的两大产业——互联网和金融，但是在执行中却缺乏整合和深耕。第二次的扩张，仍然没有让三九实现决定性的飞跃。
一个事实是，三九自1990年之后便再也没有开发出一个成功的中药产品，在后来的10多年里一直靠三九胃泰以及皮炎平等“老臣”支撑着天下。2000年，在深圳召开的全国性的高科技商品交易会上，三九一口气推出了一大批带有高新科技含量的医药医疗设备，如精制中药电子调配中心、三九智能煎药机、网上中医诊疗系统、近红外线乳腺癌诊断仪、数字化心脏介入C臂系统等。另外，还有一批网络信息产品亮相，如“VIOP”电话系统、三维数码立体图像制作系统、东方新干线网络信息系统等。人们对三九的科研开发能力大为惊叹。然而，让人遗憾的是，这些高新产品最终都没有形成规模生产，自然也没有为三九带来相应的经济效益。
2001年8月27日，三九在猝不及防的情况下遭到中国证监会的警告。这天晚上，赵新先在中央电视台的新闻联播节目中意外地听到了自己的名字。新闻称，中国证监会公开通报批评三九医药，指称其在募集资本的使用上与招股说明书不符，大股东及关联方占用上市公司资金超过25亿元，占公司净资产的96％，严重地侵占了广大中小投资者的利益，直接威胁到上市公司的资产安全。通报还公开点名三九医药的董事长赵新先，称其“有重大失职行为，情节特别恶劣，应当予以谴责”。这是中国证券史上，中国证监会第一次用公开通报的方式，对一家上市公司的董事长进行点名谴责批评。这则新闻对一向形象良好的三九而言，损害之大可以想见。在过去的一年里，庄家吕梁事件、银广夏事件以及基金黑幕等证券市场的负面新闻已经让人们对上市公司失去了信心。中国证监会的公开谴责一发表，三九顿时成为又一个“股市巨骗”。
在赵新先的意识中，三九集团和三九医药本就是他的左口袋和右口袋，资金挪用应属正常之事。想当年他创办三九，便是把建职工用房的钱擅自挪用去买设备了，因此还被传为佳话。不过尽管内心不满，他还是表现出了企业家的风度和理性。3天后，他出现在中央电视台记者的镜头前，第一句话是“接受批评”，第二句话是“道歉”。不过，他始终认为，自己“其实没有错”，这些项目没有造成国有资产的流失，而是为将来国有资产的增值做了保障。
“公开谴责事件”让赵新先的资本扩张受到了战略上和心理上的双重打击。自此以后，“三九系”的多家上市公司基本上失去了融资的功能。根据年报数据显示，到2002年底，三九的经营净利润只有2271.3万元，资产负债率高达92%，债务总额为191亿元，资产回报率仅为0.1%。在这种十分严峻的形势下，他转变了多元化的资本扩张战略，而试图回归中药行业。然而，他的回归仍然表现得激情无限。他提出了三九专业化的“三化战略”，即“中药现代化、中医专业化、健康服务化”。
赵新先观察到，中国商业似乎进入到了一个“渠道为王”的时代。三九的药品绝大多数是通过医药站和医院出售的。他敏锐地意识到，随着医疗体制的改革，连锁药店将成为最热门的投资领域。他已经对中国制药企业在技术上的开发和竞争能力产生了极大的怀疑，认为“对于没有太多核心技术的国内制药企业，其优势不在技术，也不在研发，而应该是在国外制药大佬进来之前尽快建立自己的生存壁垒”。他所谓的“生存壁垒”，就是要把三九从生产制造向营销、商业服务方向转型。
为了实践这个理念，赵新先提出在国际和国内两大战线同时出击，分别实施“麦当劳计划”和“沃尔玛战略”。“麦当劳计划”是在全球建立一个连锁型中药诊所网络。他计划在5年内开办1000家连锁诊所。他算了一笔账，在美国开一家诊所大概需要20万美元，一年可收入1000万美元，总额可达100亿美元。根据他的调查，在美国有大约1万家小型的中医诊所，在加拿大有2000家。如果能够把这些资源整合起来，就可以十分轻易地建成一个全球性的中医连锁诊所。三九先是在加拿大多伦多创办了第一家中医药医疗中心，之后又在英国、美国和马来西亚等国家相继开设了50多家类似的中心，此外还在洛杉矶开办了一所现代中医药研究院。然而，因为种种缘故，这个激动人心的“麦当劳计划”最终也跟三九的很多项目一样，成了一个“半拉子工程”。